מוטציות מפעילות (gain-of-function) בגן לפוספודיאסטראז 3A (Phosphodiesterase 3A - PDE3A) יכולות לגרום ליתר לחץ דם עם קיצור אצבעות הידיים (Hypertension and Brachydactyly - HTNB) שיכול להוביל לשבץ מוחי ומוות. עלייה בתנגודת כלי דם רחיקניים, יותר מאשר אגירת מלחים, היא האחראי לכך. מפתיע כי מיעוט המטופלים שזוהו עם HTNB לא פיתחו הפירטרופיה לבבית או אי ספיקת לב. החוקרים שיערו כי מוטציות בגן PDE3A יכולות להגן על הלב.
עוד בעניין דומה
החוקרים יצרו מודל של חלודות עבור HTNB מהונדסים גנטית בעזרת טכניקת CRISPR-Cas9 אשר אופיינו בעזרת מדידות דם טלמטריות, בדיקת אקוקרדיוגרפיה, טומוגרפיה ממוחשבת (microcomupted tomography), ריצוף RNA וריצוף RNA של גרעינים בודדים. זוהו תאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים עם מוטציה בגן PDE3A, שעברו התמיינות לקרדיומיוציטיים ועברו בדיקה בעזרת דימות Ca2+. החוקרים השתמשו במעבר אנרגיה בתהודה פלואורסצנטית ומבדקים ביוכימיים.
במסגרת המחקר החוקרים זיהו מוטציה חדשה ב-PDE3A במשפחה עם HTNB. המוטציה נמצאת על גבי אקסון 13 והוא מקודד לאתר הקטליטי של האנזים. עד כה, כלל המוטציות ב-PDE3A המקושרות ל-HTNB נמצאו סביב אקסון 4 הנמצא בקוטב N, בהשוואה לאתר הקטליטי של האנזים. המוטציות הללו שוכפלו במודלים של חולדות.
תוצאות המחקר הדגימו כי המוטציות באקסון 4 ובאקסון 13 הובילו לפוספורילציה בלתי תקינה, להיפראקטיביות ולירידה בהרכבה עצמית של האנזים PDE3A. החדרים השמאליים בליבם של הנבדקים עם HTNB ובמודלים של חולדות היו רגילים, חרף יתר לחץ דם קיים.
מבחן תגר עם קטכולאמינים הביא להיפרטרופיה של הלב בחולדות מודל ל-HTNB במידה שווה לחולדות מזן הבר והביא גם לשיפור בכיווץ הלב של חולדות המודל יותר מאשר חולדות מזן הבר.
המערכת הבטא-אנדרוגנית, פעילות פוספודיאסטראז ורמות cAMP בלבבות עם המוטציה ב-PDE3A היו דומות ללבבות טבעיים, בעוד פוספורילציה של פוספולמבן היה מופחת בלבבות עם המוטציה.
במודל קרדיומיוציטיים שהופקו מתאי גזע פלוריפוטנטיים, המוטציות ב-PDE3A גרמו לשינויים הסתגלותיים במערכת מחזור סידן. ריצוף RNA וריצוף RNA מגרעינים בודדים זיהו הבדלים בביטוי של mRNA בין לבבות מזן הבר לבין לבבות עם מוטציה, המשפיעים בין היתר על מטבוליזם וקיפול החלבונים.
מסקנת החוקרים היתה כי למרות שמוטציות ב-PDE3A בשריר החלק בכלי הדם גורמות ליתר לחץ דם, הן משמשות בהגנה על נזק לבבי הנגרם מיתר לחץ דם. עיכוב לא סלקטיבי של PDE3A יכול לשמש כטיפול אחרון וקצר טווח לאי ספיקת לב, על מנת להגביר cAMP לבבי ולשפר את יכולת כיווץ הלב.
המידע ממחקר זה מדגים כי חיקוי ההשפעה של מוטציות ב-PDE3A על הלב, בהשוואה לעיכוב כללי של פעילות PDE3A, יכול להוות טיפול משמר לב לאורך זמן. בזכות ממצאים אלה ניתן לחקור ולחפש טיפולים חדישים למניעת פגיעה לבבית עקב יתר לחץ דם.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות