מיאלומה נפוצה (multiple myeloma) היא ממאירות של תאי פלזמה במח העצם. המחלה מהווה כ-10% מכלל הממאירויות ההמטולוגיות וכ-1% מכלל מקרי הסרטן. הגיל החציוני לאבחנה הינו סביב 70 אולם חלק מהחולים מאובחנים בגילאים צעירים יותר, בשנות ה-40-50. המחלה מתאפיינת בפגיעה בעצמות כתוצאה מהפרשת ציטוקינים המטים את מטבוליזם העצם לכיוון של הרס העצם, מה שעלול לגרום ל"נגעים ליטיים" ובמקרים מסוימים אף לשברים פתולוגיים. אנמיה נגרמת כתוצאה מפגיעה בהמטופואזיס עקב תפיסת מח העצם על ידי המיאלומה. פגיעה כלייתית נגרמת לרוב כתוצאה מרעילות של שרשראות קלות (light chain toxicity, myeloma kidney) הגורמות לפגיעה טובולרית. בנוסף, המיאלומה גורמת לדיכוי חיסוני הן במנגנון תאי והן כתוצאה מדיכוי תאי הפלזמה הנורמליים וירידה ברמות הנוגדנים האפקטיביים.
אף כי למיאלומה מצבים מקדימים (MGUS = גמופתיה חד שבטית, ומיאלומה "זוחלת") שאינם מטופלים (עדיין), הרי שמרבית החולים מתייצגים עם מיאלומה פעילה, לה נדרש טיפול. החשד הקליני למיאלומה עולה בעקבות תסמינים (כאבי עצמות/ חולשה/ זיהומים) ו/או ממצאים מעבדתיים (אנמיה, אי ספיקה כלייתית, היפרפרוטאינמיה/ פרוטאנוריה). האבחנה מתבססת על זיהוי חלבון חד שבטי בדם ו/או בשתן, ועל זיהוי תאי הפלזמה הקלונלים בביופסיית מח עצם. ההליך האבחנתי כולל גם הדמיה כלל גופית (CT כלל גופי או במידת האפשר PET CT). ההערכה הפרוגנוסטית מסתמכת על תבחין ציטוגנטי (FISH) וזיהוי שינויים מנבאים להישנות מוקדמת ועמידות לטיפול (1).
בשנים האחרונות חלה התקדמות גדולה בטיפול במיאלומה עם כניסת תרופות חדשות הפועלות במנגנונים שונים: מעכבי פרוטאוזום (בורטזומיב, קרפילזומיב ואיקסזומיב), אימידים (תלידומיד, לנלידומיד ופומלידומיד) ונוגדנים (דארטומומב, אלוטוזומב). ההישרדות החציונית שהיתה כשנתיים בסוף המאה הקודמת עלתה למעל עשר שנים כיום, בחולים בדרגת סיכון סטנדרטית. הגישה הטיפולית כוללת טיפול במשלבי תרופות, במנגנונים שונים1. רק בשנה האחרונה אושרו על ידי ה-FDA שלוש תרופות חדשות ובמנגנונים חדשים – סלינקסור (מעכב אקספורטין1), בלנטמב (נוגדן מצומד כנגד BCMA) וכן ide-cel – תכשיר CART כנגד BCMA.
המשלב הראשון הניתן למטופל נקרא אינדוקציה ומטרתו להשיג הפוגה עמוקה ומהירה במחלה ובכך למנוע נזק נוסף לאיברי המטרה ולאפשר תהליך החלמה ברקמות שנפגעות. שיעורי התגובה לאותו קו ראשון לטיפול גבוהים, אולם מרבית החולים יפתחו בהמשך הישנות של מחלתם ויזדקקו לקו טיפול נוסף. בסופו של דבר, לאחר מספר התלקחויות המחלה מפתחת עמידות רחבה, ולכן, למרות השיפור המשמעותי בטיפול, עדיין מדובר במרבית החולים במחלה חשוכת מרפא.
תמונה 1. מהלך המיאלומה כולל הישנויות חוזרות והתפתחות עמידות לטיפול
בשנים האחרונות המגמה היא "לקדם" שילובי תרופות יעילות לשלבים המוקדמים יותר בטיפול, מה שמוביל לתגובות עמוקות יותר, דהיינו – סילוק מלא יותר של תאי פלזמה ממח העצם. כיום ניתן למדוד את עומק התגובה על ידי בדיקת מחלה שאריתית (minimal residual disease, MRD) בדרגה של 1:100,000 או 1:1,000,000, ובחולים שמשיגים MRD שלילי צפויה הפוגה ממושכת יותר (PFS ממושך) (2).
כיום, רוב המטופלים בישראל עם אבחנה חדשה של מיאלומה מטופלים בקו הראשון כולל שילוב בורטזומיב (ולקייד), לנלידומיד (רבלימיד) דקסמטזון – משלב VRD. ואכן, משלב VRD היה עד לאחרונה הטיפול המקובל גם באירופה ובארה"ב. הטיפול נבדק הן בחולים "מבוגרים", המקבלים טיפול תרופתי בלבד, והן ב"צעירים" המטופלים בשילוב של תרופות והשתלת תאי אב עצמית (3, 4).
בנוסף, חלק גדול מהחולים כיום מקבל טיפול מתמשך – טיפול אחזקתי. לרוב מדובר בטיפול מתמשך במינונים נמוכים של לנלידומיד (רבלימיד). תחת משלבים אלה, משך ההפוגה החציוני הינו כשלוש שנים למבוגרים וכארבע שנים וחצי בחולים הצעירים. אולם, השלכה ישירה מכך שהתבנית הטיפולית כוללת לנלידומיד מתמשך בקו הראשון היא שחולים בהישנות הראשונה למעשה נשנו תוך כדי טיפול בלנלידומיד, כלומר מדובר במיאלומה עם עמידות ללנלידומיד (5).
עד לאחרונה, הטיפול בקו השני בעולם ואף בישראל התבסס על "שלישיות" (triplet) של תרופות על "שלד" (Backbone) של לנדלידומיד דקסה. ואכן, בסל התרופות בישראל אושרו בשנים האחרונות מספר שלישיות של לנלידומיד דקסה – תחילה אושרו משלבים של Rd בתוספת של קרפילזומיב (KRD) (6), איקסזומיב (IRD) (7), אלוטוזומב (EloRd) (8), והחל מ-2018 אושרו שילובים של דארטומומב–DRd (מחקר POLLUX) (9). למעשה, על בסיס תוצאות מחקרים אלה (שילובי דארטומומב), ובמיוחד שילוב DRD – שהדגים הפחתה של 63% בשיעורי התקדמות או מוות – DRD הפך לשילוב הדומיננטי בקו השני בישראל.
אולם כיום, החולים שעמידים ללנדלידומיד בהישנות הראשונה כבר אינם מתאימים לטיפול הכולל לנלידומיד בזמן ההישנות, ומכאן הצורך למשלבים חדשים שכוללים תרופות אחרות. יתרה מכך, אף כי התגובות למשלב VRD טובות, ישנם חולים עם עמידות ראשונית החווים הישנות על גבי הטיפול ב-VRD. חולים אלה זקוקים למשלב פוטנטי שאינו כולל לנלידומיד ואינו כולל בורטזומיב. המצב הופך למורכב עוד יותר על רקע מחקרים הרסנטים המראים יתרון לשילוב דארטומומב כבר בקו הראשון לטיפול.
על רקע זה מתעורר צורך למשלבי טיפול יעילים בחולים עמידים בהישנות המוקדמת, ואכן מספר מחקרים בדקו משלבים שונים באוכלוסיה זו. ההנחיות הקליניות האירופאיות (ESMO guidelines) (10) אכן מתוות את הטיפול בקו השני על פי הטיפול שניתן בקו הראשון ו"תבנית העמידות" הספציפית לכל חולה.
תמונה 2. הנחיות ESMO-EHA לטיפול בהישנות ראשונה (קו שני) במיאלומה
אם נתמקד בחולים העמידים ללנלידומיד, ארבעה מחקרים מציעים חלופות טיפוליות שנבדקו במחקרי פאזה 3:
- משלב דארטומומב / קרפילזומב / דקסה (DARA-Kd) נבדק במחקר Candorי(11) והדגים הפחתה של 41% בסיכוי להתקדמות או תמותה בטיפול DKd לעומת Kdי(p=0.0027), PFS של 28.6 לעמת 15.2 חודשים בהתאמה.
- משלב פומלידומיד בורטזומיב דקסה (PVd) נבדק במחקר OPTIMISMM שהדגים הפחתה של 39% בסיכוי להתקדמות או תמותה בטיפול PVd לעומת Vdי(p<0.0001) (12).
- משלב סליניקסור ולקייד דקסה (SVd) נבדק במחקר Boston והדגים ירידה של 30% בשיעורי התקדמות או מוות, עם PFS של 13.9 חודשים בחולים שטופלו ב-SVD לעומת 9.46 חודשים לחולים שטופלו בVD- (p=0.0075)י(11).
- משלב דארטומומב / בורטזומיב / דקסה (DVD) נבדק במחקר Castorי(6, 13), מתאים לחולים שעדיין רגישים לבורטזומיב לאחר הקו הראשון שלרוב כולל בורטזומיב, והראה הפחתה של 69% בסיכוי להתקדמות או תמותה בטיפול DVd לעומת Vd,יp<0.0001. המשלב מאושר בישראל לקו שני.
תמונה 3. מחקר CANDOR: קרפילזומיב דקסה דארטומומב מול קרפילזומיב דקסה בחולים עם הישנות מיאלומה, progression free survival
נציין כי משלב DARA-Kd יכול להתאים גם לאותה אוכלוסיה מאתגרת של חולים עם עמידות ראשונית – מדובר בחולים שהתקדמו על גבי משלב VRD ולהם פרוגנוזה גרועה במיוחד, ולמעשה אין להם מענה הולם בסל הבריאות הנוכחי. חולים עם מאפיינים של מחלה בסיכון מוגבר על רקע הפרעות ציטוגנטיות, או מחלה אקסטרמדולרית, מתאפיינים אף הם בפרוגנוזה גרועה וזקוקים למשלב אפקטיבי להשגת הפוגה לפרק זמן משמעותי. במחקר Candor נצפה שיפור בשלישיית התרופות גם בחולים אלה אף כי עדיין התוצאות היו פחותות ביחס לחולי הסיכון הסטנדרטי. כמובן שיש להיזהר בהשוואה בין מחקרים על רקע הבדלים באוכלוסיות ובמהלך המחקר.
משלבים נוספים בהם נעשה שימוש בישראל לחולים עם הישנות מוקדמת עמידה ללנלידומיד כוללים שילוב של קרפליזומיב פומלידומיד דקסה (KPd) (14) או קרפליזומיב ציקלופוספמיד דקסה (KCD) (15) דארטומומב פומלידומיד דקסה (DARA-Pd) (16), אלוטוזומב פומלידומיד דקסה (Elo-Pd) (17) וכן איקסזומיב פומלידומיד דקסהמטזון (IPd) (14) – שילוב פומי שנבדק כעת במחקר ישראלי רב מרכזי (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04790474) (מדובר במשלבים המתבססים על מחקרים פאזה 2, ואינם רשומים בישראל).
ומה בקנה?
מובן שאי אפשר לדבר היום על הישנות מיאלומה מבלי להזכיר אימונותרפיה (18), טיפולים הכוללים CAR-T וכן נוגדנים ביספציפיים (T cell engagers) ונוגדנים מצומדים. מחקרים אחרונים בתכשירים אלה הביאו לתוצאות מעוררות השתאות – שיעורי תגובה בין 60% ועד קרוב ל-100% בחולים עם מיאלומה מאוד עמידה לאחר קווי טיפול רבים. אין ספק כי זהו הטיפול של המחר וכי תכשירים אלה צפויים להיכלל גם בקווים מוקדמים יותר. מחקרים הכוללים טיפולים אימונותרפיים בהישנויות 1-3 של מיאלומה כבר מתבצעים כעת בעולם ואף בישראל וצפויים לשנות את פני הטיפול במיאלומה בקרוב ואולי אף להביא לריפוי בחלק מהחולים.
לסיכום, כיום יותר ויותר מהחולים עם הישנות ראשונה של מיאלומה נחשפו לרבלימיד בקו הטיפול הראשון וחלקם הגדול אף פיתח עמידות לרבלימיד, ולכן הטיפול שהיה מקובל עד לאחרונה והתבסס על "שלד" של רבלימיד ודקסה בתוספת תרופה שלישית, איננו מתאים. חולים בסיכון ציטוגנטי מוגבר או כאלה שפיתחו עמידות מוקדמת לקו הטיפולי הראשון מאתגרים במיוחד לטיפול, עקב הקושי להשגת הפוגה לתקופה משמעותית. הגישה המומלצת בהישנות ראשונה בחולים עמידים לרבלימיד היא שילוב תכשירים מתקדמים שלהם המיאלומה טרם נחשפה ולכן סיכויי התגובה גבוהים יותר. לפי ההנחיות האירופאיות, ניתן לשקול שילובים של DKd,יPVd או SVD, או DVD וכמובן יש תמיד לשקול טיפול במסגרת מחקרים קליניים.
המאמר נכתב ע"י דר יעל כהן על דעתה ואחריותה בלבד, חברת מדיסון אינה נושאת באחריות כלשהי לנאמר בו.
הכתבה בחסות חברת מדיסון ללא מעורבות בתכנים ואינה מהווה תחליף לייעוץ רפואי.
ספרות:
1. Rajkumar SV. Multiple Myeloma: 2020 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management. Am J Hematol. Published online 2020. doi:10.1002/ajh.25791
2. Landgren O, Lu SX, Hultcrantz M. MRD Testing in Multiple Myeloma: The Main Future Driver for Modern Tailored Treatment. Semin Hematol. 2018;55(1):44-50. doi:10.1053/j.seminhematol.2018.03.001
3. Durie BGM, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10068):519-527. doi:10.1016/S0140-6736(16)31594-X
4. O’Donnell EK, Laubach JP, Yee AJ, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018;182(2):222-230. doi:10.1111/bjh.15261
5. Moreau P, Zamagni E, Mateos MV. Treatment of patients with multiple myeloma progressing on frontline-therapy with lenalidomide. Blood Cancer J. 2019;9(4):1-8. doi:10.1038/s41408-019-0200-1
6. Mateos M-V, Sonneveld P, Hungria VTM, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (D-Vd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in First Relapse Patients: Two-Year Update of Castor. Blood. 2018;132(Supplement 1):3270. doi:10.1182/blood-2018-99-112554
7. Hajek R, Terpos E, Lee HC, et al. Ixazomib Plus Lenalidomide-Dexamethasone (IRd) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM) Patients (Pts) - Effectiveness in Routine Clinical Practice Is Similar to the Efficacy in the Phase 3 Tourmaline-MM1 Trial: A Pooled Analysis from the Insight MM O. Blood. 2018;132(Suppl 1):1971 LP - 1971. doi:10.1182/blood-2018-99-113441
8. Dimopoulos MA, Lonial S, White D, et al. Elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone in RRMM: final overall survival results from the phase 3 randomized ELOQUENT-2 study. Blood Cancer J. 2020;10(9):91. doi:10.1038/s41408-020-00357-4
9. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14):1319-1331. doi:10.1056/NEJMoa1607751
10. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2021;32(3):309-322. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.014
11. Dimopoulos M, Quach H, Mateos M-V, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet (London, England). 2020;396(10245):186-197. doi:10.1016/S0140-6736(20)30734-0
12. Richardson PG, Oriol A, Beksac M, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):781-794. doi:10.1016/S1470-2045(19)30152-4
13. Spencer A, Lentzsch S, Weisel K, et al. Daratumumab plus bortezomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of CASTOR. Haematologica. 2018;103(12):2079-2087. doi:10.3324/haematol.2018.194118
14. Bringhen S, Mina R, Cafro AM, et al. Once-weekly carfilzomib, pomalidomide, and low-dose dexamethasone for relapsed/refractory myeloma: a phase I/II study. Leukemia. 2018;32(8):1803-1807. doi:10.1038/s41375-018-0024-1
15. Venner CP, LeBlanc R, Sandhu I, et al. Weekly carfilzomib plus cyclophosphamide and dexamethasone in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: Final results from the MCRN-003/MYX.1 single arm phase II trial. Am J Hematol. 2021;96(5):552-560. doi:10.1002/ajh.26147
16. Siegel DS, Schiller GJ, Samaras C, et al. Pomalidomide, dexamethasone, and daratumumab in relapsed refractory multiple myeloma after lenalidomide treatment. Leukemia. Published online 2020. doi:10.1038/s41375-020-0813-1
17. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al. Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2018;379(19):1811-1822. doi:10.1056/NEJMoa1805762
18. Sperling AS, Anderson KC. Facts and Hopes in Multiple Myeloma Immunotherapy. Clin Cancer Res. Published online 2021:1-11. doi:10.1158/1078-0432.ccr-20-3600
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות